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等結合引起初始階段較弱的黏附,干式恒溫器,后期有多種其他分子參與 兩種細胞間較強的黏附。淋巴細胞歸巢(;*<,-.)是淋巴細胞從循環(huán)中再回流到淋巴組織的過程,所涉及 的糖配體選凝素識別和結合過程與炎癥浸潤過程相似。 ( ( =>糖蛋白在細胞與細胞外基質(zhì)間分子識別和黏附中的作用 ((細胞外基質(zhì)中和細胞表面含有多種細胞黏附分子(10++ :?;0/,*-<*+01@+0/,3AB/),它們幾乎都是糖蛋 白。 63B是細胞黏著并進行細胞內(nèi)外代謝交換和信息傳遞的外環(huán)境,主要由糖蛋白(膠原蛋白、彈性蛋 白、纖連蛋白、層連蛋白)、蛋白聚糖和透明質(zhì)酸等構成,纖連蛋白( C,D)*-012,-,!-)和層連蛋白( +:<,-,-, 5-)是 63B中的黏附分子。細胞表面的黏附分子為跨膜受體,包括整合蛋白( ,-20.),-)、鈣黏蛋白和免疫 球蛋白超家族等。以下僅簡要介紹 !-和 5-及整合蛋白的分子結構和功能。 (((E)纖連蛋白 (纖連蛋白是 63B的主要糖蛋白成分,由成纖維細胞分泌。 !-的相對分子質(zhì)量為 ==F FFF G =HF FFF,由兩個相似的亞基組成二聚體,以羧基末端的兩個二硫鍵連成 “I”形結構。每個亞基上特 定的重復區(qū)折疊構成 J個球狀的結構域,可分別與 63B中的多種成分和細胞結合(圖 &J),結構域之間 的肽段對蛋白酶敏感。 !-含 4K$( A). K+L A/M)序列,并通過它與細胞膜上特異的整合蛋白受體結 合,人工合成的 4K$短肽可抑制 !-與受體的結合。 !-的含糖量為 HN G=FN,每個亞單位上可有 O GH 個 "連接糖鏈,集中分布在與膠原蛋白結合的結構域內(nèi),其影響 !-與膠原蛋白的結合力及對蛋白酶的 抗性。存在于 63B中或細胞表面的 !-為不溶性的 !-纖維, !-還有存在于血液和體液中的溶解形式。 不同組織來源的 !-糖鏈結構有差
別。 !-與肝素、纖維蛋白、膠原蛋白、 $"A、細胞及與肌動蛋白和蛋白聚 糖等的結合,可引發(fā)一系列細胞內(nèi)和細胞外的變化。因此, !-的組織分布和結構特點決定了 !-是具有多 種生物學功能的糖蛋白,參與細胞的增殖、分化和遷移、血液凝固、炎性浸潤等多種過程。 圖 & ’(白細胞與內(nèi)皮細胞的分子識別 圖 & J(纖連蛋白的結構域示意圖 (((=)層連蛋白 (層連蛋白主要存在于基底膜中。基底膜也是 63B的一種形式,除 5-外,還包括巢蛋 白(0-2:12,-,-,?*.0-)、硫酸肝素蛋白聚糖和 !型膠原等。 5-的相對分子質(zhì)量為 PHF FFF G QFF FFF。5-分 子由 &個不同的亞基(!,",#),通過二硫鍵連接形成長約 JF -<的十字型結構(圖 &P)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 每種亞基又有 & GH個類型,可組合成多種 5-分子。 5-結構中有與 5-受體結合的 4K$序列,這類 5-受 體也為整合蛋白家族成員。 5-還有巢蛋白、硫酸類肝素蛋白聚糖(主要為串珠蛋白聚糖, M0)+01:-)、!型 膠原及細胞的結合區(qū)。這些分子通過 5-相互交織,構成基底膜的網(wǎng)狀結構; 5-與上皮細胞及內(nèi)皮細胞的 結合,有助于將這些細胞黏著和固定于基底膜上。 5-對腎小球基底膜的結構及濾過功能起重要作用。 5 !!第一篇 *生物分子的結構與功能 含糖為 !"# $ !%#,主要為 &連接糖鏈。用 &連接糖鏈合成抑制劑衣霉素處理后的 ’(,則對體外培養(yǎng) 細胞的鋪展性生長起抑制作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn), ’(有促進多種腫瘤細胞生長、浸潤和轉移的作用。除上述提 到的整合蛋白受體外,與 ’(結合的還有一類非整合蛋白受體,可識別 ’(分子中的寡糖,如細胞膜表面的 !!,)半乳糖基轉移酶。 **(+)整合蛋白 *整合蛋白廣泛存在于各種細胞膜上,是由 !和 "兩個亞基構成的異二聚體糖蛋白, ! 和 "亞基的相對分子質(zhì)量為 ,----$ !.----。!亞基有 ")種, "亞基有 ,種,它們所組成的整合蛋白家族 是根據(jù) "亞基分類的,如最大的 " ! 整合蛋白家族有 !! " ! ,!" " ! ,及 !+ " ! 等 !"種。整合蛋白結構分為胞外、 跨膜和胞內(nèi)三部分(圖 +,),"亞基胞外部分含豐富的二硫鍵,形成較緊密的折疊結構, !亞基上有二價 陽離子(/0" 1,23" 1)的結合部位,并有一個鏈內(nèi)二硫鍵。整合蛋白通過 !和 "亞基的胞外部分形成的特 異結合區(qū)與 4/2中含 567的黏附分子結合,如 !! " ! 與 ’(和膠原, !% " ! 與 8(,及 !9 " ! 與 ’(間的特異結 合等。整合蛋白還通過胞內(nèi)部分與細胞骨架蛋白結合,參與細胞黏著斑的構成,并介導多種信號轉導途 徑。整合蛋白主要含 &連接聚糖,對維持分子空間構象等有作用。如 !% " ! 整合蛋白可分別用 !% 或 " ! 亞基單克隆抗體以二聚體的形式沉淀出來,而用內(nèi)切糖苷酶切去亞基的聚糖后,則兩種單抗只能沉淀各自 的 !% 或 " ! 單體。當 " ! 亞基
糖基化降低后,則使整合蛋白與 8(和 ’(的結合能力減弱。整合蛋白是細胞 內(nèi)外雙向交流的橋梁,通過所介導的多種信號轉導途徑引起細胞的多種生物學功能變化。 圖 + ,*整合蛋白的分子結構示意圖 **(三)糖蛋白與醫(yī)學 **目前,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多疾病的發(fā)生與糖蛋白糖鏈的合成和降解、結構和功能的異常密切相關。 **例如,糖蛋白糖鏈的降解是溶酶體內(nèi)多種特異的外切糖苷酶和內(nèi)切糖苷酶逐步水解的過程(圖 + !-)。糖苷酶基因的遺傳性缺陷或酶活性降低,均可使其未完全降解的糖代謝產(chǎn)物在體內(nèi)堆積,引起多種 代謝病。如唾液酸酶或巖藻糖酶的異常,可引起相應的唾液酸過多癥和巖藻糖過多癥。 * * :;<血型系統(tǒng)中的抗原為 :、;和 <(=),是連接于糖蛋白和糖脂上的寡糖鏈。三種抗原結構的差別 僅在于 :和 ;抗原比 <抗原的糖鏈末端各多一個 60>&:?或 60>(圖 + !!)。添加 60>&:?和 60>的是 60>&:?糖基轉移酶和 60>糖基轉移酶,二者分別由位于 ,號染色體的 :等位基因和 ;等位基因編 第三章 $糖復合物"! 碼。因此,遺傳基因的不同是決定血型的分子基 礎。血型不同的輸血可引起溶血反應。 $ $一些致病微生物的凝集素樣物質(zhì) — ——黏附素 (()*+,-.)對宿主細胞表面糖結構(配體)的識別和 結合,是引起感染的必要因素。例如,肺炎球菌主 要識別細胞表面的 /01%21。自身免疫病,如類風濕圖 ! "#$糖苷酶對 %糖鏈的降解作用 關節(jié)炎和 342腎病有相似的發(fā)病機制,二者分別有 !內(nèi)切糖苷酶 &$ "內(nèi)切糖苷酶 ’ $ #唾液酸酶 $ $ !半乳糖 苷酶 $ % ! 甘露糖苷酶 34/和 342分子糖鏈末端唾液酸和半乳糖的缺失, 機體將糖鏈截短的 34/或 342視為“異己 ”,并產(chǎn) !乙酰葡糖胺糖苷酶 $ & "甘露糖苷酶 $ ’ ! 生相應的自身抗體,所形成的免疫復合物又在關 節(jié)腔或腎系膜沉積,進而造成病理性損傷。 $ $腫瘤細胞表面糖鏈可有多種改變,如出現(xiàn) % 聚糖中 ! ",7分支增加等天線數(shù)目和結構的改 變, 89+:及 89+(含量增加等。它
們與腫瘤的生 長、侵襲和轉移等密切相關。研究發(fā)現(xiàn):腫瘤細胞 表面糖鏈的變化主要是由于相關的糖基轉移酶的 異常所致。目前,在人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 !##余種糖 基轉移酶。 $ $依據(jù)糖的功能及作用機制所研制的糖類藥物圖 ! ""$ 256血型的糖抗原結構 和疫苗不斷出現(xiàn)。通過基因工程方法生產(chǎn)糖蛋白類藥物是現(xiàn)代生物制藥的一個標志性成就。重組糖蛋白 類藥物,如 ;<=、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子及組織纖溶酶原激活物等分子中的聚糖對其整個分子的 結構、穩(wěn)定性、作用及藥代動力學等有很大的影響。因此,控制糖蛋白的糖基化,保證重組糖蛋白具有天然 糖蛋白的功能,或通過糖基化條件的優(yōu)化來延長藥物在血液中的半衰期及實現(xiàn)特異組織的靶向等,已經(jīng)成 為藥物設計和生產(chǎn)中的關鍵要素。糖鏈的唾液酸化程度對于許多重組糖蛋白都非常重要。例如, ;<=的 三條 %糖鏈為唾液酸化的,唾液酸化不足的